Русский

Тестирование на наличие герминальных мутаций в генах BRCA1/2 в лечебной тактике онкологических больных

Сакаева Д.Д. ФГБОУ ВО БГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ

Необходимо как для выявления и дальнейшего наблюдения за здоровыми носителями в семьях, так и для изменения лечебной тактики у самих пациенток с РМЖ, а именно для раннего выявления у пациенток раков другой локализации, возможного проведения профилактических операций, изменения схем химиотерапии и индивидуализации терапии с помощью таргетных препаратов. (Suspitsin E/ Hered Cancer Clin Pract2009 Feb 25;7(1):5. doi: 10.1186/1897-4287-7-5)

Неоадъювантная терапия:

BRCA-ассоциированный РМЖ обладает характерными особенностями, отличающими его от других вариантов РМЖ. Этот вариант РМЖ особенно чувствителен к химиотерапии производными платины. В 2010 году было опубликовано ретроспективное исследование из Польши. При ретроспективном анализе базы данных больных РМЖ были выявлены 102 пациентки-носительницы мутаций BRCA-1, которые получили различные режимы неоадъювантной химиотерапии. Всего из 102 больных полный лечебный патоморфоз был получен в 24% случаев. При этом на фоне неоадъювантной химиотерапии цисплатином частота полного лечебного патоморфоза была в несколько раз выше, чем при терапии другими режимами химиотерапии: при лечении по схеме CMF – в 7%, АТ – в 8%, AC или FAC – в 22%, цисплатином – в 83% случаев (у 10 из 12 больных). (Byrski T, et al. J Clin Oncol 2010;28:375)

Особенностью BRCA1-ассоциированного РМЖ является также высокая чувствительность к другим режимам химиотерапии. Так, в исследовании неоадъювантной химиотерапии антрациклин-таксановыми режимами у больных BRCA1-ассоциированным РМЖ полный лечебный патоморфоз наблюдали в 2 раза чаще по сравнению с пациентками без мутаций BRCA1 (46% против 22%). (Arun et al., JCO 2011;29:3739-3746)

В рамках крупного исследования GeparSixto анализировались частота pCR и безрецидивная выживаемость у больных ТНРМЖ (n=291) в зависимости от включения карбоплатина в режимы неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), статуса мутации в гене BRCA и наличия нарушений в системе гомологичной рекомбинации ДНК (Annals of Oncology 29: 2341-2347, 2018 doi:10.1093/annonc/mdy460 Published online 18 October 2018). Пациенты были рандомизированы в группу, получавшую паклитаксел+непегилированный липосомальный доксорубицин (РМ) и группу, получавшую данную комбинацию плюс карбоплатин (РМСb). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования 9ВБП) и общая выживаемость (ОВ). Медиана длительности наблюдения составила 47.3 месяцев. Определение дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) было одной из эксплораторных точек исследования и было успешно проведено в образцах формалин-фиксированной опухолевой ткани у 193/315 (61.3%) пациенток с ТНРМЖ. Дефицит гомологичной рекомбинации определялся по шкале HRD score при показателе более 42 баллов и/или наличии в опухоли мутаций в генах BRCA (tmBRCA). Мутации в гене BRCA1/2 были выявлены у 17,2% (50 из 291) больных.

При первом анализе были получены следующие результаты: добавление карбоплатина обеспечивало статичтически значимое преимущество в общей когорте пациенток с ТНРМЖ по показателю ППО, при этом среди пациенток с наличием мутаций в генах BRCA наблюдалось более высокая чатсота достижения ППО вне зависимости от варианта терапии (с или без добавления карбоплатина).

Таблица 2. Частота полного лечебного патоморфоза (pCR) исследование GeparSixto)

Подгруппа pCR в группе с карбоплатином pCR в группе без добавления карбоплатина ОР, 95% ДИ, p
В общей группе ТНРМЖ 56,8% (83 из 146) 41,4% (60 из 145) ОР 1,87; 95% ДИ 1,17-2,97; p=0,009
BRCA+ 65,4% (17 из 26) 66,7% (16 из 24)
ТНРМЖ без BRCA мутаций 55% (66 из 120) 36,4% (44 из 121) ОР 2,14; 95% ДИ 1,28-3,58; р=0,004

В более позднем анализе получено статистически значимое преимущество по показателю выживаемость без признаков заболевания (DFS) (ОР 0.56, 95% ДИ 0.34-0.93; P ¼ 0.022) в группе с карбоплатином. Преимущество по ОВ не достигло статистической значимости. Добавление карбоплатина не давало статистически значимого преимущества по выживаемости без признаков заболевания и общей выживаемости в подгруппе HER2-позитивных опухолей. HRD был диагностирован у 136 (70.5%) из 193 ТНРМЖ, из которых у 82 (60.3%) было высокое значение HRD score в отсутствие мутаций BRCA. HRD был независимым предиктором полного патоморфологического ответа (ППО) [OR 2.60, 95% ДИ 1.26-5.37, P ¼ 0.008]. Добавление карбоплатина статистически увеличивало частоту достижения ППО с 33.9% до 63.5% у пациентов с HRD (P ¼ 0.001), но преимущество у пациентов с отсутствием дефицита гомологичной рекомбинации было на границе статистической значимости (повышение с 20.0% до 29.6%, P ¼ 0.540; тест на взаимодействие P ¼ 0.327). Так же частота ППО в группе с карбоплатином была выше (63.2%) у пациенток с HRD в отсутствие мутаций в генах BRCA, чем без добавления карбоплатина (31.7%; OR 3.69, 1.46-9.37, P ¼ 0.005). Улучшение по показателю выживаемость без признаков заболевания при добавлении карбоплатина в схему неоадъювантной терапии было получено как для опухолей с отсутствием HRD (hazard ratio 0.44, 0.17-1.17, P ¼ 0.086), так и для опухолей с дефицитом гомологичной рекомбинации (hazard ratio 0.49, 0.23-1.04, P ¼ 0.059).

Таблица 3. Подгрупповой анализ исследования GeparSixto. Предикторы полного патоморфологического ответа.

ППО (ypT0 ypN0) Всего Без карбоплатина С карбоплатином
    N N (%, 95% CI) N N (%, 95% CI) N N (%, 95% CI)
Отсутствие HRD 57 14 (24.6, 13.4-35.7) 30 6 (20.0, 5.7-34.3) 27 8 (29.6,12.4-46.9)
HRD+ 136 68 (50.0, 41.6-58.4) 62 21 (33.9, 22.1-45.7) 74 47 (63.5, 52.5-74.5)
  OR* 3.071 (95% CI 1.540-6.126), p<0.001    
  HRD и BRCA мутация 54 31 (57.4, 44.2-70.6) 21 8 (38.1, 17.55-46.0) 33 23 (69.7, 54.0-85.4)
  HRD score более 42/отсутствие BRCA мутации 79 37 (46.8, 35.8-57.8) 41 13 (31.7, 17.5-46.0) 38 24 (63.2, 47.8-78.5)
  OR** 1.530 (95% CI 0.762-3.073), p=0.230    
ППО (ypT0/is ypN0)      
 
Отсутствие HRD 57 17 (29.8, 17.9-41.7) 30 6 (20.0, 5.7-34.3) 27 11 (40.7, 22.2-59.3)
HRD+ 136 76 (55.9, 47.5-64.2) 62 28 (45.2, 32.8-57.5) 74 48 (64.9, 54.0-75.7)
  OR* 2.980 (95% CI 1.539-5.771) p<0.001    
  HRD и BRCA мутация 54 37 (68.5, 56.1-80.9) 21 13 (61.9, 41.1-82.7) 33 24 (72.7, 57.5-87.9)
  HRD score более 42/отсутствие BRCA мутации 79 39 (49.4, 38.3-60.4) 41 15 (36.6, 21.8-51.3) 38 24 (63.2, 47.8-78.5)
  OR** 2.232 (95% CI 1.082-4.604), p=0.027    

Возвращаясь к повышенной чувствительности BRCA-ассоциированного рака молочной железы к производным платины, последние были исследованы не только в качестве неоадъювантной терапии, но и в терапии метастатического рака молочной железы. В исследовании III фазы TNT исследовали химиотерапию карбоплатином по сравнению с доцетакселом при метастатическом РМЖ. Включали только пациенток с тройным негативным РМЖ или пациенток с любым вариантом РМЖ, но имеющих мутации генов BRCA. Всего было включено 376 пациенток, из них 43 имели мутации BRCA (31 BRCA1 и 12 BRCA2). Не было получено значительной разницы по частоте объективного ответа (ЧОО) в общей популяции пациенток (ЧОО 59/188 (31·4%)в сравнении с 64/188 (34·0%), абсолютная разница -2·6%, (95% ДИ 12·1 - 6·9), p=0·66). У пациенток с мутациями BRCA наблюдали противоположную картину: объективный ответ на фоне карбоплатина составил 68%, а на фоне доцетаксела – лишь 33,3% (абсолютная разница 34,7%, р=0,03). Аналогичные различия наблюдались и в выживаемости без прогрессирования. У пациенток без мутаций BRCA1/2 медиана ВБП на фоне карбоплатина составила 3,1 мес (95% ДИ 2,4-4,2) и в группе доцетаксела - 4,4 мес (95% ДИ 4,1-5,1). У пациенток с мутациями BRCA1/2, напротив, медиана ВБП на фоне карбоплатина оказалась больше, чем на фоне доцетаксела: 6,8 мес по сравнению с 4,4 мес (р=0,002). Таким образом, у пациенток с мутациями BRCA карбоплатин оказался эффективнее по сравнению с доцетакселом. Медиана ОВ в общей популяции составила 12,8 месяцев (95% ДИ 10,6-15,3) и 12месяцев (95% ДИ 10,2-13,0) для группы карбоплатина и доцетаксела соответственно. Так же, как и для ВБП, для ОВ не было получено данных о значительных различиях между группами- абсолютная разница составила 0,03 месяца (p=0·96). Однако и в группе пациенток с мутациями BRCA1/2, не было получено различий в общей выживаемости, которые можно объяснить кроссовером. У пациенток с возможностью провести секвенирование образцов опухолевой ткани и выявленными мутациями BRCA1/2 было выявлено преимущество в ЧОО при терапии карбоплатином по сравнению с доцетакселом (ЧОО 12/18 (66·7%) против 5/14 (35·7%), абсолютная разница 31·0%, p=0·15)в то время как преимущество доцетаксела было характерно для подгруппы с диким типом (ЧОО 23/90 (25·6%) против 32/90 (35·6%), абсолютная разница -10·0%, p=0·20). Эксплораторный анализ оценивающий влияние BRCA1 метилирования или низкого уровня мРНК не выявил каких-либо данных, которые бы свидетельствовали в пользу ранее выдвигаемой теории о взаимосвязи этих показателей с более высоким ответом на карбоплатин по сравнению с доцетакселом. Было обнаружено, что большинство пациенток с наличием мутаций в генах BRCA ½ или метилированием BRCA1 имеют высокий HRD Score, однако пациентки с высоким уровнем HRD Score” в отличие от пациенток с мутациями не имели преимущества по ЧОО от терапии карбоплатином по сравнению с доцетакселом (ЧОО 13/34 (38.2%) vs. 19/47 (40.4%), абсолютная разница 2.2%, p=1.0) В дополнение к этим данным, оказалось что пациентки с высоким HRD score имели численно большее значение ЧОО на оба варианта терапии, хотя различия не достигли статистической значимости.

Одно из новых направлений лекарственной терапии РМЖ- это персонализированная терапия (PARP-ингибиторы). В 2017 году были опубликованы результаты первого крупного исследований III фазы, оценивающего эффективность и безопасность PARP-ингибитора олапариба (таблетки по 300 мг 2 р/сут) в сравнении с терапией по выбору врача при метастатическом HER-2 негативном РМЖ с наличием герминальных мутаций в гене BRCA 1/2. Первичной конечной точкой была ВБП, по независимой оценке, вторичные конечные точки включали ОВ, ЧОО, ВБП2, безопасность и переносимость. В данном исследовании была достгнута перичная конечная точка, олапариб статистически значимо увеличивал время до прогрессирования в сравнении с ТВВ. Медиана ВБП на фоне лечения олапарибом была на 69% выше по сравнению с применением стандартной химиотерапии и составила 7,0 vs 4,4 мес (ОР = 0,58, 95 % ДИ (0,43, 0,80),p=0,0009). Удвоение частоты объективных ответов (ЧОО) в группе олапариба по сравнению с ТВВ является еще одним подтверждением результатов по ВБП. В настоящее время продолжаются исследования как ранних, так и II/III фаз, изучающих эффективность монотерапии различными PARP-ингибиторами (олапариб, талазопариб, нирапариб и др.) при раке молочной железы. ( Robson et al. N Engl J Med. 2017)

 

Таблица 4. Результаты по эффективности в исследовании OLYMPIAD.

Олапариб Терапия по выбору врача
Популяция больных с возможностью оценки ответа, n 167 66
ЧОО, n (%) 100 (59,9) 19 (28,8)
Полный ответ, n (%) 15 (9,0) 1 (1,5)
Частичный ответ, n (%) 85 (51,0) 18 (27,3)
Медиана продолжительности ответа, месяцы (95% ДИ) 6,4 (2,9-9,7) 7,1 (3,2-12,2)
Медиана времени до наступления ответа, дни 47 45

Кроме монотерапии таргетными препаратами изучаются различные комбинации, в том числе и с ингибиторами иммунных контрольных точек. Обоснованием для изучения таких комбинаций является гипотеза о том, что хотя в целом РМЖ- неиммуногенное заболевание, отдельные подтипы РМЖ (ТНРМЖ), и особенно варианты с наличием мутаций в генах репарации ДНК (как BRCA 1и 2), характеризуются увеличением геномной нестабильности, эекспрессией на поверхности клетки большого количества неоантигенов и повышенной иммуногенности. Двойное воздействие с помощью PARP-ингибиторов и блокаторов иммунных контрольных точек может привести к взаимному усилению эффекта. Одними их первых опубликованных данных являются предварительные результаты исследования MEDIOLA, в котором изучается эффективность и безопасность комбинации олапариба и анти PD-L1 препарата дурвалумаб при различных типах опухолей (BRCA-ассоциированный РМЖ, РЯ, рак желудка и мелкоклеточный рак легкого). В декабре 2017 года в Сан-Антонио были доложены первые результаты в когорте пациенток HER2 отр., метастатическим РМЖ с наличием герминальных мутаций BRCA, которые продемонстрировали наличие клинической эффективности и достаточно хорошей переносимости данной комбинации (ЧОО-52%, медианы ВБП и ОВ не достингуты, 12-недельная длительность клинического ответа наблюдалась у 80% пациенток, клиническая эффективность данной комбинации не зависела от статуса гормональных рецепторов, типа мутации BRCA и наличия препаратов платины в предшествующих режимах терапии, профиль и частота НЯ соответствовали предыдущим исследованием, изучавшим олапариб и дурвалумаб). В настоящее время исследование продолжается. (San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5-9, 2017 Domchek SM Poster (PD6-11))

Таблица 5. Текущие исследования, изучающие эффективность и безопасность ПАРП-ингибиторов в монотерапии и в комбинациях.

Препарат Исследование
Талазопариб Phase II Talazoparib in BRCA1 +BRCA2 Wild-Type &Triple-Neg /HER2-Negative Breast Cancer/ SolidTumors
BMN673 Pilot Trial of BMN 673, an Oral PARP Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors and Deleterious BRCA Mutations
Олапариб Olaparib In Metastatic Breast Cancer
Олапариб Platinum and Polyadenosine 5'Diphosphoribose Polymerisation (PARP) Inhibitor for Neoadjuvant Treatment of Triple Negative Breast Cancer (TNBC) and/or Germline BRCA (gBRCA) Positive Breast Cancer
Велипариб Cisplatin With or Without Veliparib in Treating Patients With Recurrent or Metastatic Triple-Negative and/or BRCA Mutation-Associated Breast Cancer With or Without Brain Metastases
Нирапариб Study Evaluating the Antitumor Activity and Safety of Niraparib as Neoadjuvant Treatment
Нирапариб Niraparib in Combination With Trastuzumab in Metastatic HER2+ Breast Cancer
Олапариб / Оналеспиб Olaparib and Onalespib in Treating Patients With Solid Tumors That Are Metastatic or Cannot Be Removed by Surgery or Recurrent Ovarian, Fallopian Tube, Primary Peritoneal, or Triple-Negative Breast Cancer
Талазопариб / Авелумаб Javelin Parp Medley: Avelumab Plus Talazoparib In Locally Advanced Or Metastatic Solid Tumors
Рукапариб A Study to Assess the Efficacy of Rucaparib in Metastatic Breast Cancer Patients With a BRCAness Genomic Signature
Олапариб Olaparib & Radiation Therapy for Patients Triple Negative Breast Cancer (TNBC)
Флузопариб A Study of Fluzoparib Given in Combination With Apatinib in Ovarian or Breast Cancer Patients
Study Estimating Association Between Germline Mutations and PD-L1 Expression inBreast Cancer
Олапариб / Дурвалумаб Phase II Multicenter Study of Durvalumab and Olaparib in Platinum tReated Advanced Triple Negative Breast Cancer (DORA)