Клинические рекомендации NCCN по выявлению и тактике при наследственных синдромах, ассоциированных с РЯ и РМЖ

Источник: www.nccn.org

BRCA-ассоциированный синдром РМЖ и РЯ

Оба гена: и BRCA1, и BRCA2 кодируют белки, участвующие в опухолевой супрессии. Ген BRCA1 расположен на 17 хромосоме и считается, что участвует в репарации ДНК и регуляции контрольных точек клеточного цикла. Однако, механизм регуляции геном BRCA1 геномной стабильности остается неясным. Ген BRCA2, расположенный на 12 хромосоме, участвует в восстановлении двунитевых разрывов ДНК.  Общая распространенность патогенных вариантов мутаций в генах BRCA1/2 оценивается как 1 на 300 и в1 на 800 соответственно. В настоящее время идентифицированы сотни уникальных патогенных или предположительно патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.  Тем не менее, ряд эффектов основателя наблюдался в определенных популяциях, где один и тот же патогенный или предположительно патогенный вариант был обнаружен во множестве якобы не связанных семьях и может быть прослежен до общего предка. Например, среди евреев ашкенази частота вариантов 187delAG и 5385insC в BRCA1 и варианта 6174delT в BRCA2 приблизительно равна 1 из 40,6,107. Определенные патогенные или предположительно патогенные варианты также были выявлены в других популяциях. В выборке из 488 женщин с неметастатическим раком молочной железы 6,1% пациенток имели мутацию BRCA1/2, причем распространенность мутаций снижалась с возрастом (у 12% женщин с РМЖ, диагностированным в возрасте до 45 лет, и у 3% женщин, диагностированных в возрасте 46 лет и старше). Было подсчитано, что более 90% случаев наследственного рака молочной железы и яичников вызваны мутациями в генах BRCA1/2. Следовательно, степень клинической настороженности носителей BRCA должен быть очень высоким.

Патогенные или предположительно патогенные варианты BRCA1/2 могут быть высоко пенетрантными, хотя вероятность развития рака у носителей таких вариантов нарушений может отличаться, даже в семьях с одним и тем же вариантом. Оценки уровня пенетрантности варьируют от 41% до 90% риска развития рака молочной железы в течение всей жизни, с повышенным риском контралатерального рака молочной железы. Кроме того, женщины-носители этих нарушений имеют вероятный риск развития рака яичников 8% до 62% в зависимости от изучаемой популяции.

В настоящее время неясно, относится ли пенетрантность только к конкретному патогенному или вероятному патогенному варианту, идентифицированному в семье, или же дополнительные факторы, как генетические, так и экологические, влияют на проявление заболевания. Однако общепризнанно, что носители патогенных или предположительно патогенных вариантов BRCA1 / 2 имеют повышенный риск развития рака молочной железы и яичников, что требует рассмотрения более интенсивных скрининговых и профилактических подходов.

В клинических руководствах NCCN при некоторых видах рака, ассоциированных с мутациями в генах BRCA1/2, в настоящее время рекомендуется лечение ингибиторами PARP (поли-АДФ-рибозо-полимераза) для пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2, поскольку было продемонстрировано, что ингибиторы PARP обладают противоопухолевой эффективностью у данной категории пациентов. ПАРП-ингибиторы представлены олапарибом и талазопарибом для HER2-негативного метастатического рака молочной железы, и олапарибом и рукапарибом для платиночувствительных рецидивов рака яичника. Хотя ряд исследований по изучению ингибиторов PARP у пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 у пациентов с метастатическим кастрационно-реззистентным  раком предстательной железы или раком поджелудочной железы являются многообещающими, необходимо получение данных крупных рандомизированных исследований. Также было показано, что дефекты репарации ДНК (например, мутации BRCA1/2) являются предикторами чувствительности к платиновым агентам при раке молочной железы и яичников.

Рекомендовано направлять на генетическое тестирование на предмет носительства мутаций в генах BRCA 1/2 пациенток с личным анамнезом РМЖ при наличии одного или нескольких из нижеперечисленных критериев:

• Установление диагноза РМЖ в возрасте 45 лет или моложе;
• Наличие по крайней мере 2 дополнительных первичных случаев рака молочной железы (т.е. двусторонних опухолей или 2 или более четко отдельных ипсилатеральных опухолей, возникающих синхронно или асинхронно) в любом возрасте, у пробанда и / или у близкого родственника;
• Развитие РМЖ в возрасте от 46 до 50 лет с неизвестным или ограниченным семейным анамнезом, или диагноз дополнительного первичного рака молочной железы в любом возрасте, или у 1 или более близких родственников с раком молочной железы в любом возрасте, или 1 или более близких родственников при раке предстательной железы высокой степени (оценка Глисона ≥7);
• Тройной негативный рак молочной железы в возрасте 60 лет и моложе;
• Диагностированные в любом возрасте у одного или более близких родственников карцинома яичника (включая рак маточной трубы и первичный рак брюшины), метастатический рак предстательной железы (подтвержденный биопсией и / или с рентгенологическим подтверждением и включающим отдаленные метастазы и регионарный лимфоузлы), рак поджелудочной железы или рак молочной железы, диагностированный в возрасте 50 лет или моложе;
• И/или наличие близкого родственника мужского пола с раком грудной железы в любом возрасте.

Тактика при носительстве патогенных или предположительно патогенных мутаций в генах BRCA ½:

• Осведомленность в раке молочной железы, начиная с 18 лет.
• Клиническое обследование молочных желез, каждые 6-12 мес, каждые 2 года, начиная с 25 лет.
• Скрининг РМЖ

Возраст 25-29 лет: ежегодная МРТ молочных желез с контрастом (или маммография, если МРТ недоступна) или индивидуальный анализ на основе семейного анамнеза при наличии диагноза рака молочной железы до 30 лет.

Возраст 30-75 лет,ежегодная маммография и МРТ-исследования молочных желез с контрастированием.

Возраст >75 лет, тактика оценивается в индивидуальном порядке.

Для женщин с наличием мутации в гене BRCA, которые проходят лечение по поводу РМЖ, но которым не была проведена двусторонняя мастэктомия, скрининг с ежегодной маммографией и МРТ молочной железы следует продолжить, как описано выше.

• Рекомендовано проведение профилактической сальпингоофоректомии, обычно между 35 и 40 годами, и после завершения плана по рождению детей. Поскольку развитие рака яичников у пациентов с патогенными /предположительно патогенными вариантами BRCA2 происходит в среднем на 8-10 лет позже, чем у пациентов с патогенными / вероятными патогенными вариантами BRCA1, целесообразно отложить профилактическую сальпигноофорэктомию до 40-45 лет у пациентов с BRCA2 мутациями, если только возраст при постановке диагноза в семье не требует более раннего возраста для рассмотрения вопроса о профилактической хирургии.
• Ограниченные данные свидетельствуют о несколько повышенном риске развития серозного рака матки среди женщин с мутациями BRCA1. Клиническое значение этих результатов неясно. Необходимо провести дальнейшую оценку риска развития серозного рака матки в популяции BRCA-носителей.
• Для пациентов, которые не выбрали RRSO, трансвагинальное УЗИ в сочетании с сывороткой CA-125 для скрининга рака яичников, хотя и с неопределенной пользой, может рассматриваться по усмотрению врача, начиная с 30-35 лет.

Мужчины

• Обучение самообследованию грудных желез и обследование с 35 лет.
• Клинический осмотр грудных желез, каждые 12 мес, начиная с 35 лет.
• Начиная с 45 лет: Рекомендовать скрининг рака простаты для носителей BRCA2 Рассмотреть скрининг рака простаты для носителей BRCA1

Мужчины и женщины

• Обучение в отношении признаков и симптомов рака (ов), особенно ассоциированных с мутациями гена BRCA.
• Не существует специальных руководств по скринингу рака поджелудочной железы и меланомы, но скрининг может быть индивидуализирован в зависимости от наблюдаемых видов рака в семье.

Риск для родственников

• Консультирование о возможном наследственном риске рака для родственников, вариантах оценки риска и дальнейшей тактике.
• Рекомендовать генетическое консультирование и предложение генетического тестирования для родственников группы риска.

Критерии синдрома Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени является редким наследственным онкологическим синдромом, связанным с патогенными или вероятными патогенными герминальными мутациями TP53. Было установлено, что он встречается в 1% случаев наследственного рака молочной железы. Синдром Ли-Фраумени - это высоко онкологический синдром с высокой пенетрантностью, ассоциированный с высоким риском развития ЗНО в течение всей жизни. Анализ, проведенный в исследовании NCI Li-Fraumeni Syndrome Study (N = 286), показал, что кумулятивная заболеваемость раком в течение жизни составляет почти 100%. Синдром Ли-Фраумени характеризуется широким спектром новообразований, возникающих в молодом возрасте. Это связано с саркомами мягких тканей, остеосаркомами (хотя саркома Юинга с меньшей вероятностью ассоциируется с Синдромом Ли-Фраумени), предменопаузальным раком молочной железы, раком толстой кишки, раком желудка, адренокортикальной карциномой и опухолями головного мозга.

Класические критерии:

Наличие в семье случаев с известным патогенным / предположительно патогенным вариантом TP53

Комбинация раннего возраста манифестации <45 лет с саркомой

А также:

Родственник первой степени родства с раком в раннем возрасте <45 лет

А также:

Дополнительный родственник первой или второй степени с диагнозом рак <45 лет или саркома в любом возрасте

Критерии Шомпре:

Индивидуум с опухолью из опухолевого спектра синдрома Ли-Фраумени (например, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль ЦНС, рак молочной железы, адренокортикальный рак), в возрасте до 46 лет И по крайней мере один родственник первой или второй степени с любым из вышеупомянутых видов рака (кроме рака молочной железы, если у пробанда рак молочной железы) до 56 лет или с множеством очагов в любом возрасте

Или же:

Индивидуум с множественными опухолями (кроме множественных опухолей молочной железы), две из которых относятся к спектру опухолей синдрома Ли-Фраумени, причем первый случай рака развился в возрасте до 46 лет.

Или же:

Индивидуум с адренокортикальной карциномой или карциномой хориоидального сплетения или рабдомиосаркомой эмбрионального анапластического подтипа, в любом возрасте, независимо от семейного анамнеза

Или же:

Рак молочной железы до 31 года

Синдром Ли-Фраумени. Менеджмент у взрослых

• Самообследование молочных желез, начиная с 18 лет.
• Клиническое обследование молочных желез каждые 6-12 месяцев, начиная с 20 лет.
• скрининг РМЖ

Возраст 20-29 лет, ежегодная МРТ молочных желез с контрастом

Возраст 30-75 лет, ежегодная МРТ молочных желез с контрастом и маммографией

Возраст >75 лет, тактика должна рассматриваться в индивидуальном порядке.

Для женщин с мутацией TP53, которые лечатся от рака молочной железы и у которых не была проведена двусторонней мастэктомии, скрининг с ежегодной МРТ молочной железы и маммографию следует продолжить, как описано выше.

Другие риски

• Комплексное физикальное обследование, включая неврологическое обследование с высокой настороженностью в отношении редких видов ЗНО и вторичных злокачественных новообразований каждые 6-12 месяцев.
• Колоноскопия и верхняя эндоскопия каждые 2-5 лет, начиная с 25 лет или за 5 лет до самого раннего известного случая рака толстой кишки в семье (в зависимости от того, что наступит раньше).
• Ежегодный дерматологический осмотр, начиная с 18 лет.
• Ежегодная МРТ всего тела
• Ежегодная МРТ головного мозга может проводиться как часть МРТ всего тела или как отдельный вариант обследования

• Педиатры должны быть проинформированы о риске злокачественных заболеваний у детей в семьях носителей мутаций и пересмотреть рекомендации по скринингу для детей.
• По возможности следует избегать лечебной ЛТ; Облучение в ходе диагностических процедур должно быть сведено к минимуму, насколько это возможно, без ущерба для точности.
• Необходимо беспечить дополнительное наблюдение на основании семейного онкологического анамнеза.
• Необходимо обеспечить осведомленность в отношении признаков и симптомов рака.
• Рассматривать психосоциальные, социальные аспекты и аспекты качества жизни в комплексном управлении ОРС.

Риск для родственников

• Консультирование о возможном наследственном риске рака для родственников, вариантах оценки риска и управлении.
• Рекомендовать генетическое консультирование и рассмотрение генетического тестирования для родственников группы риска.

Синдромов Коудена

Основные критерии:

• Рак молочной железы
• Рак эндометрия
• Фолликулярный рак щитовидной железы
• множественные GI гамартомы или ганглионевромы
• Макроцефалия (мегалоцефалия) (т. Е. ≥97%, 58 см у взрослых женщин, 60 см у взрослых мужчин)
• Макулярная пигментация головки полового члена
• Поражения слизистых:
  • Одна доказанная биопсией трихилемома
  • Множественные ладонно-подошвенные кератозы
  • Многоочаговый или обширный папилломатоз слизистой оболочки ротовой полости Многочисленные кожные папулы лица (часто бугристые)

Малые критерии:

• Расстройство аутистического спектра.
• Рак толстой кишки.
• ≥3 пищеводных гликогенных акантозов.
• Липомы.

   

• Интеллектуальная инвалидность (т. Е. IQ ≤75).
• Папиллярный или фолликулярный вариант папиллярный рак щитовидной железы.
• Структурные поражения щитовидной железы (например, аденома, узелок (и), зоб).
• Почечно-клеточный рак.
• Одиночная GI гамартома или ганглионеврома.
• Тестикулярный липоматоз.
• Сосудистые аномалии (включая множественные внутричерепные аномалии развития венозных синусов).

• Человек из семьи с известным патогенным / вероятно патогенным вариантом PTEN
• Человек с личным анамнезом синдрома Баннайана-Райли-Рувалькабы (BRRS)
• Индивидуальное соответствие клиническим диагностическим критериям для Синдрома Коудена
• Лицо, не отвечающее клиническим диагностическим критериям для Синдрома Коудена с личным анамнезом:
  • Болезнь Лермита-Дюкло во взрослом возрасте (опухоли мозжечка); или расстройство аутистического спектра и макроцефалия; или же две или более доказанные биопсией трихилеммы; или два или более основных критерия (один должен быть макроцефалией); или три основных критерия, без макроцефалии; или один главный и ≥3 малых критериев; или ≥4 малых критериев
  • Человек с повышенным риском с родственником с клиническим диагнозом синдрома Коудена или BRRS, для которого тестирование не проводилось
  • Лицо, подверженное риску, должно иметь следующее:
    • Любой основной критерий или два малых критерий

Синдром Коудена. Тактика

Женщины

• Самообслеование молочных желез, начиная с 18 лет.
• Клиническое обследование молочных желез каждые 6-12 месяцев, начиная с 25 лет или за 5-10 лет до самого раннего известного рака молочной железы в семье (в зависимости от того, что наступит раньше).
• скрининг молочных желез

Ежегодная маммография и МРТ молочных желез с контрастом, начиная с 30-35 лет или за 5-10 лет до самого раннего из известных в семье раковых заболеваний молочной железы (в зависимости от того, что наступит раньше)

Возраст >75 лет, тактика должна рассматриваться в индивидуальном порядке.

Для женщин с патогенным / вероятно патогенным вариантом PTEN, которые лечатся от рака молочной железы и которым не была проведена двусторонняя мастэктомия, скрининг с ежегодной маммографией и МРТ молочной железы следует продолжить, как описано выше.

Скрининг рака эндометрия

Необходимо поощрение обучения пациентов и быстрое реагирование на симптомы (например, кровотечение). Пациентам рекомендуется вести календарь для выявления нарушений в их менструальном цикле.

Поскольку рак эндометрия часто можно обнаружить на ранней стадии на основании симптомов, женщины должны быть осведомлены о важности быстрого сообщения и оценки любого ненормального маточного кровотечения или постменопаузального кровотечения. Оценка этих симптомов должна включать биопсию эндометрия.

Биопсия эндометрия является как высокочувствительной, так и высокоспецифичной диагностической процедурой. Можно проводить скрининг с помощью биопсии эндометрия каждые 1-2 года.

Показано, что трансвагинальное ультразвуковое исследование для выявления рака эндометрия у женщин в постменопаузе не является достаточно чувствительным или специфичным, чтобы рассматриваться в качестве рекомендации, но может рассматриваться на усмотрение врача. Трансвагинальное УЗИ не рекомендуется в качестве скринингового инструмента у женщин в пременопаузе из-за широкого диапазона толщины полосок эндометрия в течение нормального менструального цикла.

Обсудите вариант гистерэктомии после завершения родов и проконсультируйте относительно степени защиты, степени риска рака и репродуктивных желаний.

Мужчины и женщины

• Ежегодный комплексный медицинский осмотр, начинающийся в возрасте 18 лет или за 5 лет до самого раннего возраста манифестации ЗНО в семье (в зависимости от того, что наступит раньше), с особым вниманием к обследованию щитовидной железы.
• Ежегодное ультразвуковое исследование щитовидной железы, начиная с момента постановки диагноза Синдрома Коудена, в том числе в детском возрасте.
• Колоноскопия, начиная с 35 лет, в случае наличия близких родственников с раком толстой кишки, развившемся до 40 лет или за 5-10 лет до самого раннего из известных случаев рака толстой кишки в семье. Колоноскопия должна проводиться каждые 5 лет или чаще, если у пациента есть симптомы или обнаружены полипы.
• УЗИ почек, начиная с 40 лет, затем каждые 1-2 года.
• Дерматологическое обследование может быть показано для некоторых пациентов.
• Рассмотрите психомоторную оценку у детей при диагностике и МРТ головного мозга, если есть симптомы.
• Обучение в отношении признаков и симптомов рака.

Риск для родственников

• Консультирование о возможном наследственном риске рака для родственников, вариантах оценки риска и управлении.
• Рекомендовать генетическое консультирование и рассмотрение генетического тестирования для родственников группы риска.

Мультигенное тестирование

Недавнее внедрение мультигенного тестирования для диагностики наследственных форм рака быстро изменило клинический подход к тестированию пациентов из группы риска и их семей. Основанные на технологии секвенирования следующего поколения, эти тесты одновременно анализируют набор генов, которые связаны с определенным семейным фенотипом рака или несколькими фенотипами.

Пациенты, которые имеют личную или семейную историю, указывающую на синдром единственного наследственного рака, наиболее подходящим образом проходят генетическое тестирование на этот специфический синдром. Когда более чем один ген может объяснить наследственный раковый синдром, тогда тестирование нескольких генов может быть более эффективным и / или экономически эффективным.

Мультигенное тестирование может включать «промежуточно» пенетрантные (умеренно-патогенные) гены. Для многих из этих генов имеются ограниченные данные о степени риска заболевания раком, и нет четких руководств по управлению рисками для носителей патогенных / вероятных патогенные вариантов. Не все гены, включенные в доступные мультигенные тесты, обязательно являются клинически активными.

Как и в случае с генами высокого риска, возможно, что риски, связанные с генами умеренного риска, могут быть не полностью обусловлены только этим геном, а могут зависеть от взаимодействий гена / гена или гена / окружающей среды. Кроме того, некоторые патогенные / предположительно патогенные варианты в гене могут представлять более высокий или меньший риск, чем другие патогенные / предположительно патогенные варианты в этом же гене.

Патогенные / вероятные патогенные варианты у многих генов предрасположенности к раку молочной железы, участвующих в репарации ДНК, могут быть связаны с редкими аутосомно-рецессивные состояниями.

Существует повышенная вероятность обнаружения вариантов неизвестного значения при проведении секвенирования.

Включение гена в приведенную ниже таблицу не подразумевает одобрения ни за, ни против тестирования нескольких генов на гены умеренной пенетрантности.