Русский

Клинические рекомендации ESMO по предотвращению развития рака и скринингу для носителей мутаций в генах BRCA и других наследственных синдромов РЯ/РМЖ

Источник: www.esmo.org

Генетическая предрасположенность к развитию РМЖ или РЯ может быть ассоциирована с мутациями в различных генах, часть из которых представляют известные наследственные синдромы, такие как p53, PTEN, CDH1, STK11, MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. Связь риска развития рака с другими генами, такими как PALB2, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D и BRIP1, все еще находится в стадии изучения или клинической валидации. Герминальные мутации в генах BRCA1 или BRCA2 приводят к значительному увеличению риска развития рака молочной железы или яичников в течение жизни. Увеличение риска оценивается как более чем в 7 и 25 раз, соответственно. Наличие мутаций в гене BRCA2 также ассоциировано с повышенным риском развития рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы, как было продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Связь между наличием мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 и повышенным риском развития рака желудка, колоректального рака и рака тела матки остается слабой и скрининговые мероприятия и мероприятия по предотвращению данных видов рака для носителей BRCA1 и BRCA2 мутаций в целом не показаны. Более 90% случаев наследственных случаев РМЖ и РЯ вызваны наличием мутаций в генах BRCA1/2. Расчетная распространенность BRCA1 и BRCA2 мутаций зависит от популяции и может варьирвать между 1 на 300 и 1 на 800 соответственно. Более 2000 различных мутаций идентифицировано в данных генах, но в некоторых популяциях превалирует одна или несколько фаундер-мутаций. Например, до 2.5% общей популяции евреев Ашкенази являются носителями мутаций BRCA1 (185delAG [c.68_69delAG], 5382insC [c.5266dupC]) или BRCA2 (6174delT [c.5946delT]). Фаундер-мутации также описаны для северной, западной и восточной европейских популяций.

Синдром/мутация Cкрининг Меры по снижению риска развития рака
Синдром Ли Фраумели - мутации p53
  1. клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 мес. начиная с 20-25 лет
  2. Ежегодная МРТ молочных желез с 25 до 75 лет. Если МРТ не доступна, то возможно проведение маммографии.
  3. Колоноскопия каждые 5 лет с 25-летнего возраста или по клиническим показаниям.
  4. Ежегодная консультация дерматолога и невролога
  5. рассмотреть возможность проведения ежегодной МРТ всего тела и 1 раз в 6 мес подсчет элементов крови.
  1. Избегать ионизирующего излучения, например КТ
  2. Рассмотреть возможность преимплантационной генетической диагностики при планировании беременности
  3. Рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
PTEN/синдром Коудена
  1. клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 мес. начиная с 20-25 лет
  2. Ежегодная МРТ молочных желез и/или маммография с 30 до 75 лет
  3. Ежегодное УЗИ малого таза ± биопсия с 30-35 лет
  1. Рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
  2. Рассмотреть возможность проведения профилактической гистерэктомии
  3. Рассмотреть возможность преимплантационной генетической диагностики при планировании беременности
ATM мутация Рассмотреть возможность ежегодной МРТ молочных желез (нет данных относительно возраста)
Линч-синдром - MLH1, MSH2,MSH6, EPCAM и PMS2 мутации
  1. Ежегодная колоноскопия с 20-25 лет
  2. Ежегодный неврологический осмотр для скрининга опухолей ЦНС
  3. Ежегодное УЗИ малого таза ± биопсия с 30-35 лет
Рассмотреть возможность проведения профилактической гистерэктомии и сальпинго-оваироэктомии после завершения деторождения
RAD51 мутации
BRIP1 мутации
Рассмотреть возможность проведения профилактической сальпинго-оваироэктомии после 45 лет
PALB2 мутации
  1. клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 мес. начиная с 20-25 лет
  2. Ежегодная МРТ молочных желез с 20-29 лет
  3. Ежегодная МРТ молочных желез и/или маммография с 30 до 75 лет
Рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
CHEK2 мутации
  1. клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 мес. начиная с 20-25 лет
  2. Ежегодная МРТ молочных желез с 20-29 лет
  3. Ежегодная МРТ молочных желез и/или маммография с 30 до 75 лет
STK11 мутации (синдром Пейца-Эгерца)
  1. клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 мес. начиная с 20-25 лет
  2. Ежегодная МРТ молочных желез с 20-29 лет
  3. Ежегодная МРТ молочных желез и/или маммография с 30 до 75 лет
  4. Верхняя эндоскопия и колоноскопия каждые 2-3 года с позднего подросткового возраста
  5. Скрининг на рак поджелудочной железы с EUS или МРТ с 30 лет
  6. Ежегодный осмотр яичек с детского возраста
  7. Рутинный ежегодный гинекологический осмотр
  8. Консультирование для снижения риска рака легкого
Рассмотреть возможность профилактической мастэктомии
CDH1 мутации
  1. клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 мес. начиная с 20-25 лет
  2. Ежегодная МРТ молочных желез с 20-29 лет
  3. Ежегодная МРТ молочных желез и/или маммография с 30 до 75 лет
Рассмотреть возможность профилактической мастэктомии

Рекомендации по первоначальному консультированию и наблюдению за носителями мутаций в генах BRCA1/2:

  1. Консультирование и наблюдение для раннего выявления и действий по снижению риска развития рака, и вопросы, касающиеся фертильности у женщин, не завершивших формирование семьи, являются фундаментальными.
  2. Обсуждение с консультируемыми должно включать вопросы качества жизни и психосоциальное влияние профилактических мероприятий.
  3. Для лиц старше 25 лет из семей с известным статусом носительнства мутации BRCA1/2, до того как мутационный статус будет определен или в случае отказа женщины от генетического тестирования или профилактических риск-снижающих профилактических мероприятий, скрининговые мероприятия рекомендовано проводить так же, как для носителей мутаций.

Снижение риска развития РМЖ.
Изменение образа жизни: поощрение грудного вскармливания, физические тренировки, поддержание оптимального веса тела, уменьшение потребления алкоголя.
Скрининг:
Клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 месяцев с 25 лет или за 10 лет до самого раннего случая РМЖ в семье.
Все носители должны быть осведомлены о признаках РМЖ и обращаться немедленно при появлении любых изменений в молочной железе или подмышечной области.
Ежегодная скрининговая МРТ должна выполняться с 25 лет с добавлением маммографии с 30 лет.
Если МРТ недоступна, необходимо проведение ежегодной маммографии с 30 лет.
УЗИ молочных желез может быть рассмотрено, если МРТ недоступно в дополнение к маммографии.
Препараты, снижающие риск:
Тамоксифен следует рассматривать в качестве первичной профилактики, хотя уровень доказательств достаточно слабый.
Профилактические операции:
Билатеральная профилактическая мастэктомия - наиболее эффективный метод для снижения риска развития РМЖ среди носителей мутаций в генах BRCA1/2.
Следует проводить мастэктомию с одновременной реконструкцией молочных желез.
Контрлатеральная профилактическая мастэктомия должна быть рассмотрена для пациенток с уже выявленным РМЖ.

Снижение риска развития РЯ.
Применение оральных контрацептивов следует рассматривать в качестве меры для снижения риска РЯ.
За 6 месяцев до проведения профилактической сальпинго-овариоэктомии необходимо провести транвагинальное УЗИ малого таза и определение уровня Ca125 начиная с 30 летнего возраста. Однако необходимо известить пациентку о достаточно назкой чувствительности данных методов скрининга.
Профилактические операции.
Наиболее эффективным методом по снижению риска развития РЯ является профилактическая сальпинго-овариоэктомия. Ее следует проводить после 35-40 лет.
Не следует рекомендовать удаление только маточных труб. Данная опция может быть рассмотрена только в рамках клинических исследований.

Репродуктивные технологии у носителей мутаций в генах BRCA 1 и 2.
Носители мутаций BRCA1/2 могут быть заверены в том, что в настоящее время не существует данных о том, что носительство данных мутаций снижает овариальный резерв или фертильность. Всем женщинам необходимо проводить профилактическую сальпинго-овариоэктомию только после завершения деторождения.
Носители мутаций BRCA1/2 (как женщины, так и мужчины), планирующие зачатие должны быть осведомлены о методах пренатальной диагностики.
Кратковременное применение гормонзаместительной терапии после профилактических сальпинго-овариоэктомии для уменьшения симптомов менопаузы безопасно среди здоровых носителей мутаций BRCA1/2. В настоящее время отсутствуют данные о безопасности ЗГТ у женщин с ранее установленным диагнозом РМЖ. Взаимосвязь между заместительной гормонотерапией и развитием определенных подтипов РМЖ, включая ТНРМЖ, в настоящее время недостаточно изучена. Таким образом ЗГТ в случае наличия в анамнезе РМЖ должна быть строго не рекомендована, вне зависимости от рецепторного статуса первоначальной опухоли.

Скрининговые и профилактические меры в отношении мужчин-носителей мутаций в генах BRCA.
В настоящее время отсутствуют данные в отношении скрининговых или профилактических мероприятий для других видов BRCA1/2-ассоциированных злокачественных опухолей. Носителям BRCA2 мутаций следует проводить визуальный ежегодный осмотр для скрининга на меланому и скрининг на рак поджелудочной железы с помощью EUS или МРТ-холангиопанкреатографии , однако необходимо информировать обследующихся лиц, что данные в поддержку данного подхода весьма ограничены. Не существует консенсуса о возрасте, когда необходимо проводить обследование, однако 50 лет или за 10 лет до возраста наиболее раннего случая ЗНО в семье является обоснованным. Консультирование в отношении необходимости скрининговых мероприятий для рака поджелудочной железы должно быть рассмотрено в соответствии семейным анамнезом. Пациентам, носителям мутаций должно быть настоятельно рекомендовано участие в клинических исследованиях, изучающих эффективность скрининговых технологий для профилактики рака поджелудочной железы. Мужчинам, носителям мутаций необходимо ежегодно проводить клинический осмотр грудных желез начиная с 30 летнего возраста. Ежегодное обследование предстательной железы необходимо проводить начиная с 40 лет, особенно для носителей BRCA2 мутаций.