Клинические рекомендации ESMO по предотвращению развития рака и скринингу для носителей мутаций в генах BRCA и других наследственных синдромов РЯ/РМЖ

Источник: www.esmo.org

Генетическая предрасположенность к развитию РМЖ или РЯ может быть ассоциирована с мутациями в различных генах, часть из которых представляют известные наследственные синдромы, такие как p53, PTEN, CDH1, STK11, MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. Связь риска развития рака с другими генами, такими как PALB2, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D и BRIP1, все еще находится в стадии изучения или клинической валидации. Герминальные мутации в генах BRCA1 или BRCA2 приводят к значительному увеличению риска развития рака молочной железы или яичников в течение жизни. Увеличение риска оценивается как более чем в 7 и 25 раз, соответственно. Наличие мутаций в гене BRCA2 также ассоциировано с повышенным риском развития рака предстательной железы, меланомы и рака поджелудочной железы, как было продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Связь между наличием мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 и повышенным риском развития рака желудка, колоректального рака и рака тела матки остается слабой и скрининговые мероприятия и мероприятия по предотвращению данных видов рака для носителей BRCA1 и BRCA2 мутаций в целом не показаны. Более 90% случаев наследственных случаев РМЖ и РЯ вызваны наличием мутаций в генах BRCA1/2. Расчетная распространенность BRCA1 и BRCA2 мутаций зависит от популяции и может варьирвать между 1 на 300 и 1 на 800 соответственно. Более 2000 различных мутаций идентифицировано в данных генах, но в некоторых популяциях превалирует одна или несколько фаундер-мутаций. Например, до 2.5% общей популяции евреев Ашкенази являются носителями мутаций BRCA1 (185delAG [c.68_69delAG], 5382insC [c.5266dupC]) или BRCA2 (6174delT [c.5946delT]). Фаундер-мутации также описаны для северной, западной и восточной европейских популяций.

Рекомендации по первоначальному консультированию и наблюдению за носителями мутаций в генах BRCA1/2:

1. Консультирование и наблюдение для раннего выявления и действий по снижению риска развития рака, и вопросы, касающиеся фертильности у женщин, не завершивших формирование семьи, являются фундаментальными.
2. Обсуждение с консультируемыми должно включать вопросы качества жизни и психосоциальное влияние профилактических мероприятий.
3. Для лиц старше 25 лет из семей с известным статусом носительнства мутации BRCA1/2, до того как мутационный статус будет определен или в случае отказа женщины от генетического тестирования или профилактических риск-снижающих профилактических мероприятий, скрининговые мероприятия рекомендовано проводить так же, как для носителей мутаций.

Снижение риска развития РМЖ.
Изменение образа жизни: поощрение грудного вскармливания, физические тренировки, поддержание оптимального веса тела, уменьшение потребления алкоголя.
Скрининг:
Клинический осмотр молочных желез каждые 6-12 месяцев с 25 лет или за 10 лет до самого раннего случая РМЖ в семье.
Все носители должны быть осведомлены о признаках РМЖ и обращаться немедленно при появлении любых изменений в молочной железе или подмышечной области.
Ежегодная скрининговая МРТ должна выполняться с 25 лет с добавлением маммографии с 30 лет.
Если МРТ недоступна, необходимо проведение ежегодной маммографии с 30 лет.
УЗИ молочных желез может быть рассмотрено, если МРТ недоступно в дополнение к маммографии.
Препараты, снижающие риск:
Тамоксифен следует рассматривать в качестве первичной профилактики, хотя уровень доказательств достаточно слабый.
Профилактические операции:
Билатеральная профилактическая мастэктомия - наиболее эффективный метод для снижения риска развития РМЖ среди носителей мутаций в генах BRCA1/2.
Следует проводить мастэктомию с одновременной реконструкцией молочных желез.
Контрлатеральная профилактическая мастэктомия должна быть рассмотрена для пациенток с уже выявленным РМЖ.

Снижение риска развития РЯ.
Применение оральных контрацептивов следует рассматривать в качестве меры для снижения риска РЯ.
За 6 месяцев до проведения профилактической сальпинго-овариоэктомии необходимо провести транвагинальное УЗИ малого таза и определение уровня Ca125 начиная с 30 летнего возраста. Однако необходимо известить пациентку о достаточно назкой чувствительности данных методов скрининга.
Профилактические операции.
Наиболее эффективным методом по снижению риска развития РЯ является профилактическая сальпинго-овариоэктомия. Ее следует проводить после 35-40 лет.
Не следует рекомендовать удаление только маточных труб. Данная опция может быть рассмотрена только в рамках клинических исследований.

Репродуктивные технологии у носителей мутаций в генах BRCA 1 и 2.
Носители мутаций BRCA1/2 могут быть заверены в том, что в настоящее время не существует данных о том, что носительство данных мутаций снижает овариальный резерв или фертильность. Всем женщинам необходимо проводить профилактическую сальпинго-овариоэктомию только после завершения деторождения.
Носители мутаций BRCA1/2 (как женщины, так и мужчины), планирующие зачатие должны быть осведомлены о методах пренатальной диагностики.
Кратковременное применение гормонзаместительной терапии после профилактических сальпинго-овариоэктомии для уменьшения симптомов менопаузы безопасно среди здоровых носителей мутаций BRCA1/2. В настоящее время отсутствуют данные о безопасности ЗГТ у женщин с ранее установленным диагнозом РМЖ. Взаимосвязь между заместительной гормонотерапией и развитием определенных подтипов РМЖ, включая ТНРМЖ, в настоящее время недостаточно изучена. Таким образом ЗГТ в случае наличия в анамнезе РМЖ должна быть строго не рекомендована, вне зависимости от рецепторного статуса первоначальной опухоли.

Скрининговые и профилактические меры в отношении мужчин-носителей мутаций в генах BRCA.
В настоящее время отсутствуют данные в отношении скрининговых или профилактических мероприятий для других видов BRCA1/2-ассоциированных злокачественных опухолей. Носителям BRCA2 мутаций следует проводить визуальный ежегодный осмотр для скрининга на меланому и скрининг на рак поджелудочной железы с помощью EUS или МРТ-холангиопанкреатографии , однако необходимо информировать обследующихся лиц, что данные в поддержку данного подхода весьма ограничены. Не существует консенсуса о возрасте, когда необходимо проводить обследование, однако 50 лет или за 10 лет до возраста наиболее раннего случая ЗНО в семье является обоснованным. Консультирование в отношении необходимости скрининговых мероприятий для рака поджелудочной железы должно быть рассмотрено в соответствии семейным анамнезом. Пациентам, носителям мутаций должно быть настоятельно рекомендовано участие в клинических исследованиях, изучающих эффективность скрининговых технологий для профилактики рака поджелудочной железы. Мужчинам, носителям мутаций необходимо ежегодно проводить клинический осмотр грудных желез начиная с 30 летнего возраста. Ежегодное обследование предстательной железы необходимо проводить начиная с 40 лет, особенно для носителей BRCA2 мутаций.